每次我們吃(chī)東(dōng)西(xī)，我們體(tǐ)內(nèi)的(d☆α€ e)葡萄糖水(shuǐ)平都(dōu)會(huì) ♣上(shàng)升。這(zhè)會(huì)刺激我們的(de)胰↕€腺機(jī)制(zhì)發揮作(zuò)用(♠βyòng)，并通(tōng)過複雜(zá)&↔的(de)生(shēng)理(lǐ)機(jī)制(zhì)，産生(shēng<≈φ)适量的(de)胰島素，控制(zhì)我們的(de)血糖水(shuǐ)平，讓我們保持®<健康。但(dàn)是(shì)，當一(yī)個(gè)人(rén)長€∑♦(cháng)期反複沉迷于高(gāo)脂肪食物(wù)時(shí)，他(tā)們的(de)胰δ↔腺就(jiù)會(huì)持續受到(dà≈≥→o)過度刺激，最終導緻其受損并損害其功能(néng)。這(zhè)增加了(l§₩♠∞e)患 2 型糖尿病的(de)風(fēng)險，其中葡萄糖水©♣♦(shuǐ)平控制(zhì)機(jī)制(zhì)變得(de)↔σ不(bù)平衡。

今天，高(gāo)脂肪食物(wù)已變得(de)司☆♣空(kōng)見(jiàn)慣，糖尿病也(yě)是(shì)如(rú)此ε' 。設計(jì)新的(de)糖尿病治療策略的(de)需求正在達到(dào)頂峰。但(₩ ±•dàn)要(yào)找到(dào)一(yī)₽↑種有(yǒu)效的(de)治療方法，闡明(míng)核心的(de)因果細胞機(j§∑↔ī)制(zhì)是(shì)必不(bù)£∏→可(kě)少(shǎo)的(de)。

胰腺含有(yǒu)“β細胞”，它會(huì)分(fēn)泌過量的(de)胰島素，以應對(duì∏₩)飲食中過量的(de)葡萄糖和(hé)脂肪酸。當産生(shē↓'≤ng)過量胰島素時(shí)，多(duō)巴胺或衆所周知(zhβσī)的(de)能(néng)引起愉悅感的(de)“感覺良好(h✘≥ǎo)”激素是(shì)控制(zhì)胰島素水(shuǐ)平的(de)因素。在胰腺中，一  (yī)種稱為(wèi) VMAT2 的(de)蛋®<∑​白(bái)質将多(duō)巴胺運送到(dào)稱為(wèi)“囊泡”的(de)囊中，以保護它免♦ 受單胺氧化(huà)酶 (MAO) 的(de)降解。儲存在囊泡中的¶"®(de)多(duō)巴胺随後與胰島素一(yī)起釋放(fàng)到(dào)σ÷ β 細胞的(de)細胞外(wài)空(kōng)間(jiān®€<)，在那(nà)裡(lǐ)它與 β 細胞質膜上(shàng)的(‌♠←φde)特定受體(tǐ)結合，并作(zuò)為(wèi)胰島素分(fēn)泌的(de)₹‌制(zhì)動器(qì)。因此，通(tōng)過調節多(duō)巴胺，VMAT2 ≠£λ也(yě)調節胰腺胰島素水(shuǐ)平。

同時(shí)，MAO 對(duì)多(•Ω®duō)巴胺的(de)降解會(huì)産生(shēng)一(yī)種稱為(wèi♣​)“活性氧”的(de)化(huà)學物(wù)質，當其過量産生(shσφ★©ēng)時(shí)，會(huì)損害 β 細胞。

但(dàn)是(shì)所有(yǒu)這(zhè)些(xiē)點是(shì)♣&׶如(rú)何連接的(de)呢(ne)？“我們想了(le)解 VM ΩAT2 和(hé)多(duō)巴胺信号傳導調節 β 細胞功能§↔<(néng)和(hé)葡萄糖穩态的(de)确切€∏¶¶機(jī)制(zhì)，” 庫姆博士說(shuō)。

為(wèi)此，庫姆博士及其團隊創建了(le)一(yī)種基因突變小(xiǎo)鼠模型，其 β 細¥€ε≤胞将缺乏 VMAT2 蛋白(bái)：“βVmat2KO”小(xiǎo)↑ ₩鼠。然後，他(tā)們進行(xíng)實驗，給這(zhè)些(xiē)和(hé)野生₹α∑£(shēng)型小(xiǎo)鼠喂食常規飲食和(hé)高(gāo)脂肪飲食，并在随後✔π♥₽的(de)幾周內(nèi)監測其 β 細胞結構♥α¶∏和(hé)功能(néng)的(de)後續變化(huà)。在喂食後立即☆‌，βVmat2KO 小(xiǎo)鼠，正如(rú)預期的(de)那(nà)樣，表現(&©σ↔xiàn)出增加的(de)胰島素分(fēn)泌。但(dàn)随著(zhe)長÷α€δ(cháng)期暴露于高(gāo)脂肪飲食，他(tā)們表現(xiàn)出葡萄糖和(hé)胰島γ♥素耐受性受損以及β細胞衰竭。

這(zhè)促使研究人(rén)員(yuán)得(de)出以下(±​♦xià)結論：高(gāo)糖和(hé)高(gāo)脂肪飲食會(huì)同時≈λ(shí)增加胰島素和(hé)多(duō)巴胺的(de)産生(shēng)。但(dàn)π§♦是(shì)當 β 細胞中缺少(shǎo) VMAT2 時(shí) ₩↕，多(duō)巴胺仍然暴露于 MAO 并被它降解。然而，随著(zhe'®•)多(duō)巴胺量的(de)增加，它與 MAO 的(de©¥)反應迅速産生(shēng)活性氧物(wù)質過氧化(huà)氫。随著(zhe)時(shí)間♥•σ​(jiān)的(de)推移，這(zhè)種持續的(de)氧化(huà)應激會(huì)✔≈&導緻 β 細胞丢失和(hé)衰竭。因此，高(gāo)脂肪飲食會(€✔σ$huì)加速 β 細胞衰竭，并可(kě)能(néng)導緻 βVmat2KO €‍×小(xiǎo)鼠随著(zhe)年(nián)齡的(de)增長(cháng)而患上(shàn‍‍αg)糖尿病。

在這(zhè)種情況下(xià)，VMAT2 保護 ββ≠✘∑ 細胞免受高(gāo)脂肪飲食在糖尿病患者身(shēn)上(shàng)引起的(de)氧化( ♥✘ huà)應激。

“我們很(hěn)高(gāo)興地(dì)發現(xiàn) VMAT2 這(zhè​→ )種蛋白(bái)質因其在胰腺β 細胞內(nèi)Ω↔多(duō)巴胺轉運和(hé)儲存中的(de)關鍵作(zuò)用(yòng)而廣為(wèi)人(ré≠"n)知(zhī)，它在細胞對(duì)過量營養（例如(rú)高(gāo)脂肪飲∞∑ו食）的(de)反應中也(yě)發揮著(zhe)如(rú)此關鍵的(de)作(‌♠♥zuò)用(yòng)。”久米博士說(shuō)。“我們的(de)研究結果強調了(l♦®e)使用(yòng) VMAT2 作(zuò)為(wèi)糖尿病新治療方法靶點的™‌Ω§(de)可(kě)能(néng)性。”